肝细胞癌（HCC）是全球范围内癌症相关死亡的第三大原因。由于肝脏具有很强的代偿能力，且早期 HCC 往往没有明显症状，很多 HCC 患者发现时已为中晚期，错过了最佳治疗时间窗和根治性手术时机。根据国家癌症中心发布的数据，2022 年我国新发肝癌病例约 36.77 万例，死亡病例约 31.65 万例。不同于欧美国家，我国 HCC 多以乙型肝炎病毒（HBV）感染为主要诱因，并表现出血管侵犯和甲胎蛋白（AFP）浓度升高等独特的临床病理特征，致使患者预后不佳。
近年来，以靶向药物及免疫药物（免疫检查点抑制剂，ICIs）为代表的系统治疗在中晚期 HCC 治疗中取得了突破性进展。在中晚期 HCC 的一线治疗中，尽管单药 ICI 较以往的标准治疗索拉非尼具有更高的持久缓解率，但其并没有表现出总生存期（OS）的显著改善。针对其他的 ICI 组合治疗策略，例如 ICI 联合贝伐珠单抗、ICI 联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和双重 ICI 疗法等，其疗效仍有待进一步验证。因此，探索创新且有效的中晚期 HCC 治疗方案具有重要意义。
近期，由复旦大学附属中山医院、中国人民解放军总医院、湖南省肿瘤医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院、贵州医科大学附属肿瘤医院共同开展的多中心、随机、开放、平行对照的 III 期临床试验（APOLLO 研究）结果正式见刊 The Lancet Oncology，该研究旨在评估安罗替尼联合派安普利单抗对比索拉非尼单药一线治疗晚期 HCC 的有效性与安全性。结果显示，相较索拉非尼组，安罗替尼联合派安普利单抗组患者中位无进展生存期（mPFS）实现翻倍（6.9 个月 vs. 2.8 个月），且中位总生存期（mOS）也明显延长（16.5 个月 vs. 13.2 个月），同时安全性可控。该研究表明，安罗替尼联合派安普利单抗作为一线治疗，可以显著改善晚期 HCC 患者的生存获益，有望成为新的治疗选择。以下为该研究的重要内容。
研究背景
1、肝癌临床分期与治疗
肝癌的分期对于治疗方案的选择和预后评估至关重要。依据中国肝癌临床分期方案（CNLC），可根据患者的体力活动状态、肝功能情况和肿瘤情况进行划分，将肝癌分为Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 和 Ⅳ 期。多种治疗手段的联合应用，可更好地提高肝癌治疗疗效和改善患者预后。例如，经导管动脉化疗栓塞术（TACE）联合消融、放疗、肝动脉灌注化疗（HAIC）、系统治疗或抗病毒治疗等，均可提高局部控制率和生存时间。此外，对于中晚期肝癌，转化治疗和/或新辅助治疗可提高手术切除率或肝移植率。
2、晚期 HCC 一线治疗
近年来，晚期 HCC 的治疗选择取得了显著进展，且新型系统抗肿瘤药物的出现为患者带来了更长的生存期和更好的生活质量。根据《原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）》，晚期 HCC 一线治疗策略的选择需要考虑多个因素，包括患者的体能状况、肝功能、肿瘤分期、肿瘤负荷、肿瘤标志物以及是否合并病毒性肝炎等。此外，晚期 HCC 推荐的一线治疗方案依据肝功能进行分层，包括多纳非尼（1A 类）、仑伐替尼（1A 类）、索拉非尼（1A 类）等 14 种 I 级推荐治疗方案以及 6 种 II 级推荐治疗方案。
值得注意的是，索拉非尼是第 1 个被批准用于肝癌系统治疗的分子靶向药物。多项临床研究表明，索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存获益（证据等级 1，推荐 A）。索拉非尼可以用于肝功能 Child-Pugh A/B 级的患者，但相对于肝功能 Child-Pugh B 级，肝功能 Child-Pugh A 级的患者生存获益更为明显。然而，索拉非尼作为肝癌的标准治疗药物，仍存在总生存期有限、耐药问题、严重不良反应、肝功能限制等局限性。
3、免疫 + TKI 新组合疗法
安罗替尼
安罗替尼是一种新型小分子多靶点 TKI，能特异性地阻断血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板源生长因子受体（PDGFR）、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）等多种激酶，可通过抑制肿瘤细胞内多种高表达的酪氨酸激酶活性，诱导肿瘤细胞死亡；还能阻断肿瘤内血管的生成，抑制肿瘤的生长和扩散。
派安普利单抗
派安普利单抗则是一种新型程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体类药物，能够直接影响免疫系统和肿瘤细胞之间的相互作用，通过阻断 PD-1 与 PD-L1 结合，解除免疫抑制，恢复免疫细胞抗肿瘤功能，并增强免疫能力。此外，派安普利单抗还能减少效应 T 细胞的损耗，使其保持更强大的抗肿瘤活性，同时减少白细胞介素-8（IL-8）的释放，从而增强患者的免疫能力。
安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗晚期肝细胞癌的上市申请已于 2024 年 11 月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理。2025 年 4 月，《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（2025版）》中也新增了「派安普利单抗 + 安罗替尼」作为晚期 HCC 一线治疗的 I 级推荐（1A 类），为晚期不可切除 HCC 的一线治疗提供了新选择。
基于此，研究者开展了 III 期临床试验，旨在评估安罗替尼联合派安普利单抗对比索拉非尼一线治疗晚期 HCC 的有效性与安全性。
研究设计：APOLLO 试验设计，探索晚期 HCC 一线治疗新方案
该研究为多中心、随机、开放、平行对照的 III 期临床研究，在全国 79 家中心开展，纳入了既往未接受过系统治疗、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为 0 或 1、年龄在 18-75 岁之间的晚期 HCC 患者，具体流程见图 4。
1、患者入组和排除标准
2、患者基本入组情况
最终 649 名患者接受随机化，所有入组患者均来自中国，其主要基线情况如下：
年龄方面：中位年龄为 57 岁（四分位数间距（IQR）为 50-65 岁），其中 551 名（85%）为男性，98 名（15%）为女性。此外，小于 65 岁的患者为 551 名（85%），65 岁及以上的患者 98 名（15%）。
在肝功能评级方面：600 名（92%）患者的肝功能为 Child-Pugh A 级，319 名（49%）的患者 AFP ＞ 400 ng/mL，546 名（84%）的患者为 HBV 相关 HCC，521 名（80%）的患者存在大血管侵犯或肝外转移。
AFP 水平方面，高于或等于 400 ng/mL 的患者为 319 名（49%）。
Child-Pugh 分级方面：A 级患者为 600 名（92%）。
疾病病因方面：HBV 阳性患者为 546 名（84%）。
3、患者分组和治疗方案
在分组方面，研究人员将符合条件的患者按 2:1 的比例随机分配至安罗替尼联合派安普利单抗组或索拉非尼组。其中，433 名患者被分配到联合治疗组，216 名患者被分配到索拉非尼组。两组患者在年龄、性别、ECOG 体能状态、AFP 浓度、BCLC 分期、肝功能分级、疾病病因和肿瘤特征等基线特征上较为均衡。
疗程方面，每 21 天为一个治疗周期，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。在停止治疗后，研究者对于患者进行安全性监测，每 8 周进行一次生存随访，直至死亡。该试验的具体治疗方案和剂量如下：
安罗替尼联合派安普利单抗组（n=433）：安罗替尼（每日口服一次，每次 10 毫克，第 1-14 天）联合派安普利单抗（第 1 天静脉注射 200 毫克）；
索拉非尼组（n=216）：索拉非尼（每日口服两次，每次 400 毫克）；
该研究的主要终点为：盲态独立评审委员会（IRC）评估的 PFS 和意向治疗人群的 OS；次要终点包括：研究者评估的 PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、安全性。
治疗效果显著且安全性良好
1、主要终点结果
无进展生存期（PFS）
在 PFS 的最终分析中，截至 2023 年 6 月 5 日，安罗替尼联合派安普利单抗组和索拉非尼组的中位随访时间分别为 6.2 个月（IQR，5.5-7.5）和 4.2 个月（IQR，2.9-7.1）。安罗替尼联合派安普利单抗组的中位 PFS 为 6.9 个月（95% CI，5.8-8.0），显著优于索拉非尼组的 2.8 个月（95% CI，2.7-4.1），风险比为 0.52（95% CI，0.41-0.66；p<0.0001）。
在事后分析中，安罗替尼联合派安普利单抗组的 12 个月 PFS 率估计值为 27.4%（95%CI，21.3%-33.9%），索拉非尼组为 17.8%（95%CI，10.8%-26.2%）。研究者根据 RECIST 1.1 和 iRECIST 评估的 PFS 同样表现出类似获益。
总生存期（OS）
在第二次期中 OS 分析中，截至 2024 年 1 月 29 日，安罗替尼联合派安普利单抗组和索拉非尼组的中位随访时间分别为 15.3 个月（IQR，14.3-17.3）和 14.5 个月（IQR，11.5-17.0）。安罗替尼联合派安普利单抗组的中位 OS 为 16.5 个月（95% CI，14.7-19.0），显著优于索拉非尼组的13.2个月（95% CI，9.7-16.9），风险比为 0.69（95% CI，0.55-0.87；p=0.0014）。
在事后分析中，安罗替尼联合派安普利单抗组和索拉非尼组的 18 个月、24 个月 OS 率估计值分别为 47.0%（95%CI，41.1%-52.6%）vs. 37.6%（95%CI，29.4%-45.8%）、37.5%（95%CI，31.2%-43.7%）vs. 25.7%（95%CI，17.7%-34.6%）。
2、次要终点结果
客观缓解率（ORR）
安罗替尼联合派安普利单抗组的 ORR 为 21%（95% CI，17%-25%），显著高于索拉非尼组的 7%（95% CI，4%-12%；p < 0.0001）。
疾病控制率（DCR）
安罗替尼联合派安普利单抗组的 DCR 为 73%（95% CI，68%-77%），显著高于索拉非尼组的 56%（95% CI，49%-62%；p < 0.0001）。
缓解持续时间（DoR）
安罗替尼联合派安普利单抗组的中位 DoR 为 16.2 个月（95% CI，11.2-NE），索拉非尼组的中位 DoR 为 16.8 个月（95% CI，5.7-NE）。
3、安全性评价结果
治疗相关不良事件（AE）
两组患者均报告了相似频率的治疗相关 AE，其中安罗替尼联合派安普利单抗组最常见的是高血压（17%）和血小板计数减少（9%），索拉非尼组最常见的为高血压（10%）和手足综合征（8%）。
3 级或更高级别的治疗相关 AE（TRAEs）
安罗替尼联合派安普利单抗组和索拉非尼组的 3 级或更高级别的治疗相关 AE 发生率分别为 59% 和 55%。其中最常见的 ≥ 3 级 TRAEs 主要有高血压（联合治疗组 17% vs. 索拉非尼组 10%），血小板计数降低（9% vs. 6%），中性粒细胞计数降低（6% vs. 3%），白细胞计数降低（6% vs. 3%），胆红素升高（5% vs. 2%），天冬氨酸氨基转移酶升高（4% vs. 6%），掌跖红肿综合征（2% vs. 8%）。
治疗相关严重不良事件
安罗替尼联合派安普利单抗组和索拉非尼组的治疗相关严重不良事件发生率分别为 21% 和 9%。
治疗相关死亡
安罗替尼联合派安普利单抗组和索拉非尼组的治疗相关死亡发生率分别为 ＜ 1%（1 例：上消化道出血）和 1%（2 例：1 例肝功能衰竭，1 例原因未知）。
4、亚组分析结果
安罗替尼联合派安普利单抗组在大部分亚组 PFS 和 OS 显著获益，尤其是在具有高危疾病特征的患者中，例如合并大血管侵犯、肝外转移、AFP 浓度 ≥ 400 ng/mL 和 BCLC C 期肝癌患者人群获益更加显著。
结 论
该临床试验表明，与索拉非尼相比，安罗替尼联合派安普利单抗显著改善了晚期 HCC 患者的无进展生存期和总生存期。尽管安全性分析显示存在一些不良事件，但总体相对可控。
讨论：晚期HCC一线治疗的新突破
APOLLO 临床试验结果表明，安罗替尼联合派安普利单抗作为晚期 HCC 的一线治疗方案，可以显著改善患者的 PFS、OS、ORR 和 DCR 等关键性指标，且安全性可接受。值得一提的是，APOLLO 临床试验在安全性方面也具有一定优势，尤其是在免疫相关毒性方面，免疫相关毒性的发生率和严重程度普遍低于其他 ICI 联合治疗方案，这也进一步证实了安罗替尼联合派安普利单抗作为晚期 HCC 一线治疗方案的有效性和安全性，并为 ICI 联合治疗方案在晚期 HCC 治疗中的应用提供了新的证据。
展望未来，安罗替尼联合派安普利单抗在其他 HCC 患者群体中的疗效和安全性仍有待进一步探索，例如早期 HCC 或 Child-Pugh B7 期患者。同时，安罗替尼联合派安普利单抗与其他治疗方案的联合应用，例如联合其他 TKI 或免疫调节剂，有望进一步提高疗效。
总而言之，这项研究为晚期 HCC 的一线治疗提供了新的选择，并证实了安罗替尼联合派安普利单抗的有效性和安全性。研究结果将有助于改善晚期 HCC 患者的预后，并为未来晚期 HCC 的治疗提供重要研究方向。
